Quali informazioni è necessario conoscere prima di utilizzare Erlotinib - AASraw
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erlotinib

 

  1. Che cos'è Erlotinib?
  2. Come funziona Erlotinib?
  3. Quali malattie tratta principalmente Erlotinib?
  4. Come viene attualmente utilizzato Erlotinib in clinica?
  5. In quali pazienti Erlotinib è più efficace?
  6. Che cos'è la resistenza a erlotinib?
  7. Quali sono i rischi associati a Erlotinib?
  8. Quali farmaci o integratori interagiscono con Erlotinib?
  9. Trattamento con Erlotinib approvato dalla FDA
  10. sommario

 

Cosa è erlotinib

Erlotinib (CAS:183321-74-6) appartiene a una classe di farmaci noti come inibitori della tirosin chinasi. Agisce bloccando la funzione di una proteina chiamata recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). L'EGFR si trova sulla superficie di molte cellule cancerose e cellule normali. Serve come "antenna", ricevendo segnali da altre cellule e dall'ambiente che dicono alla cellula di crescere e dividersi. L'EGFR svolge un ruolo importante nella crescita e nello sviluppo prenatale e durante l'infanzia e aiuta a mantenere la normale sostituzione delle cellule vecchie e danneggiate negli adulti. Tuttavia, molte cellule tumorali hanno quantità insolitamente grandi di EGFR sulla loro superficie, oppure il loro EGFR è stato alterato dalla mutazione del DNA che trasporta il codice genetico della proteina. Il risultato è che i segnali provenienti dall'EGFR sono troppo forti, portando a un'eccessiva crescita e divisione cellulare, un segno distintivo del cancro.

 

Come funziona erlotinib Lavoro? 

Il meccanismo dell'azione antitumorale clinica di erlotinib non è completamente caratterizzato. Erlotinib inibisce la fosforilazione intracellulare della tirosin chinasi associata a recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). La specificità dell'inibizione rispetto ad altri recettori della tirosin chinasi non è stata completamente caratterizzata. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare delle cellule normali e delle cellule tumorali.

 

Cosa fa le malattie erlotinib Principalmente trattare? 

(1) Cancro ai polmoni

Erlotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile quando aggiunto alla chemioterapia migliora la sopravvivenza globale del 19% e migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 29%, rispetto alla sola chemioterapia. erlotinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico che ha fallito almeno un precedente regime chemioterapico.

Nel cancro del polmone, erlotinib ha dimostrato di essere efficace in pazienti con o senza mutazioni di EGFR, ma sembra essere più efficace in pazienti con mutazioni di EGFR. La sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza a un anno sono simili allo standard di seconda linea terapia (docetaxel o pemetrexed). Il tasso di risposta globale è di circa il 50% migliore rispetto alla chemioterapia standard di seconda linea.I pazienti non fumatori ed ex fumatori leggeri, con adenocarcinoma o sottotipi come BAC hanno maggiori probabilità di avere mutazioni dell'EGFR, ma le mutazioni possono verificarsi in tutti i tipi di pazienti . Un test per la mutazione EGFR è stato sviluppato da Genzyme.

 

(2) Cancro al pancreas

Nel mese di novembre 2005, la FDA ha approvato erlotinib in combinazione con gemcitabina per il trattamento di localmente avanzato, non resecabile o metastatico cancro al pancreas.

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(3) Resistenza al trattamento

Erlotinib legato a ErbB1 con risoluzione 2.6A; il colore della superficie indica idrofobicità. Come con altri inibitori della tirosin chinasi competitivi a piccole molecole ATP, come imatinib nella LMC, i pazienti sviluppano rapidamente resistenza. Nel caso di erlotinib ciò si verifica in genere 8-12 mesi dall'inizio del trattamento. Oltre il 50% della resistenza è causato da una mutazione nella tasca di legame dell'ATP del dominio della chinasi EGFR che implica la sostituzione di un piccolo residuo di treonina polare con un grande residuo di metionina non polare (T790M). Circa il 20% della resistenza ai farmaci è causata dall'amplificazione del recettore del fattore di crescita degli epatociti, che guida l'attivazione dipendente da ERBB3 di PI3K.

 

erlotinib

 

Come Is Erlotinib Cattualmente Usete In The Clinico?

Erlotinib è stato approvato per la prima volta dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per l'uso in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che aveva avuto una recidiva dopo almeno un altro tipo di terapia. Nel 2005 è stato approvato per l'uso in combinazione con un altro farmaco, la gemcitabina, per il cancro del pancreas avanzato. Nel 2010, il suo utilizzo è stato ampliato per includere la terapia di mantenimento per i pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule la cui malattia era stabile dopo quattro cicli di trattamento con un farmaco a base di platino, come il cisplatino o il carboplatino. I pazienti che assumono erlotinib di solito tollerano abbastanza bene il farmaco. Gli effetti collaterali più comuni sono un'eruzione cutanea e diarrea.

 

In Which Patients Is Erlotinib Most Eefficace?

Negli ultimi dieci anni, i medici hanno acquisito una notevole esperienza con gli inibitori della tirosin chinasi, come erlotinib, che bloccano l'EGFR. È diventato sempre più chiaro che questi farmaci funzionano meglio nei pazienti i cui cancro ai polmoni porta un particolare tipo di mutazione che si traduce in una proteina EGFR anormale. È più probabile che questi pazienti siano di origine asiatica, donne e non fumatori con una forma di cancro ai polmoni noto come adenocarcinoma broncoalveolare. Pertanto, nel 2013, erlotinib è stato approvato per essere il primo trattamento per questo sottogruppo di pazienti, se il loro cancro non poteva essere curato chirurgicamente.

 

Che Is Erlotinib Resistenza?

Erlotinib è altamente efficace nel sottogruppo di pazienti portatori di mutazioni dell'EGFR. Tuttavia, anche questi pazienti alla fine inizieranno a mostrare una progressione del cancro dopo circa 12 mesi di terapia con erlotinib. Ciò è dovuto allo sviluppo della resistenza al farmaco nelle cellule tumorali residue. In molti casi, la resistenza deriva dallo sviluppo di una seconda mutazione nella proteina EGFR che impedisce a erlotinib di legarsi al dominio della tirosin chinasi. Nuovi approcci per il trattamento di questi pazienti includono un inibitore della tirosin chinasi afatinib recentemente sviluppato, da solo o in combinazione con cetuximab (Erbitux), che inibisce l'EGFR con un meccanismo diverso.

 

Quali sono i rischi associati a Erlotinib?

Negli studi, gli effetti collaterali più comuni di Erlotinib quando usato come monoterapia per il cancro del polmone sono stati eruzione cutanea (che colpisce il 75% dei pazienti), diarrea (54%), perdita di appetito e stanchezza (52% ciascuno). Nello studio di Tarceva utilizzato in combinazione con gemcitabina per il cancro del pancreas, gli effetti collaterali più comuni sono stati stanchezza (che colpisce il 73% dei pazienti), eruzione cutanea (69%) e diarrea (48%). Per l'elenco completo degli effetti collaterali e delle limitazioni di Erlotinib, vedere il foglio illustrativo.

 

Quale Dtappeti o Supplements Iinterazione Wesimo Erlotinib?

CYP3A4 è un enzima nel fegato che si decompone e aiuta a eliminare erlotinib dal corpo. I farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono provocare livelli elevati di erlotinib nel corpo e livelli elevati possono provocare tossicità da erlotinib. Tali farmaci includono atazanavir (Reyataz), claritromicina (Biaxin), indinavir (Crixivan), itraconazolo (Sporanox), ketoconazolo (Nizoral), nefazodone (Serzone), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvirorto), saquinavir (Invirase); telitromicina (Ketek) e voriconazolo (VFEND). Nei pazienti che ricevono questi farmaci, può essere necessaria una dose inferiore di erlotinib per prevenire la tossicità.

Alcuni farmaci aumentano l'eliminazione di erlotinib aumentando l'attività degli enzimi CYP3A4. Ciò riduce i livelli di erlotinib nel corpo e può ridurne l'effetto. Esempi di tali farmaci includono rifampicina (Rifadin), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), fenitoina (Dilantin), carbamazepina (Tegretol), fenobarbital e erba di San Giovanni. Questi farmaci dovrebbero essere evitati nei pazienti che assumono erlotinib, se possibile. Se i farmaci alternativi non sono un'opzione, possono essere necessarie dosi più elevate di erlotinib. Il fumo di sigaretta riduce anche la concentrazione di erlotinib nel sangue. Si consiglia ai pazienti di smettere di fumare.

I farmaci che riducono la produzione di acido nello stomaco ridurranno l'assorbimento di erlotinib. Pertanto, gli inibitori della pompa protonica (PPI, ad esempio, omeprazolo [Prilosec, Zegerid]) non devono essere somministrati con erlotinib, ed erlotinib deve essere somministrato 10 ore prima dei bloccanti del recettore H2 (ad esempio, ranitidina [Zantac]) o due ore dopo prendendo il bloccante del recettore H2.

La somministrazione di antiacidi deve essere separata di diverse ore dalla somministrazione di erlotinib. Erlotinib è stato associato ad un aumento del rischio di sanguinamento, specialmente nei pazienti che assumevano anche warfarin (Coumadin). I pazienti che assumono warfarin devono essere attentamente monitorati.

 

Approvato dalla FDA erlotinib Trattamento

Il 18 ottobre 2016, la Food and Drug Administration statunitense ha modificato l'indicazione per erlotinib (TARCEVA, Astellas Pharm Global Development Inc.) per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) per limitare l'uso ai pazienti i cui tumori presentano mutazioni specifiche del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

La modifica dell'etichettatura si applica ai pazienti con NSCLC che ricevono un mantenimento o un trattamento di seconda o maggiore linea. Queste indicazioni saranno limitate a quei pazienti i cui tumori presentano delezioni dell'esone 19 dell'EGFR o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 L858R rilevate da un test approvato dalla FDA. L'indicazione di prima linea in precedenza era limitata ai pazienti con delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni di sostituzione dell'esone 21.

Questo supplemento per l'etichettatura si basa sui risultati dello studio IUNO, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di erlotinib somministrato come terapia di mantenimento in 643 pazienti con NSCLC avanzato che non avevano avuto progressione della malattia o tossicità inaccettabile durante quattro cicli di chemioterapia di prima linea a base di platino. I pazienti i cui tumori presentavano mutazioni attivanti dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni L21R dell'esone 858) sono stati esclusi da questo studio. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere erlotinib o placebo per via orale una volta al giorno (322 erlotinib, 321 placebo) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo la progressione della terapia iniziale, i pazienti erano eleggibili per entrare in una fase in aperto. Il 77% dei pazienti randomizzati a erlotinib è entrato nella fase in aperto e ha ricevuto la chemioterapia, mentre il XNUMX% dei pazienti randomizzati a placebo è entrato nella fase in aperto e ha ricevuto erlotinib.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale. I risultati hanno dimostrato che la sopravvivenza dopo il trattamento con erlotinib non era migliore del placebo somministrato come mantenimento nei pazienti con tumori NSCLC metastatici che non presentavano mutazioni attivanti l'EGFR. Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione tra il braccio erlotinib e il braccio placebo.

La FDA non richiederà nuovi requisiti post-marketing né richiederà impegni post-marketing sulla base dei risultati dello studio IUNO.

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sommario

Erlotinib è un farmaco sintetico prescritto per il trattamento del cancro. È approvato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma prostatico metastatico avanzato non resecabile e del carcinoma pancreatico. Rivedere gli effetti collaterali, il dosaggio, le interazioni farmacologiche, le avvertenze e le precauzioni e le informazioni sulla sicurezza della gravidanza prima di uso Erlotinib.

 

Riferimento

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