Candidati del farmaco di Alzheimer (AD farmaco): J147, CMS121, CAD31

Cos'è l'Alzheimer e il Geroprotector (PNL)

L'Alzheimer è la causa più comune di demenza, è un tipo di demenza che causa problemi di memoria, pensiero e comportamento. I sintomi di solito si sviluppano lentamente e peggiorano nel tempo, diventando abbastanza gravi da interferire con le attività quotidiane.La malattia di Alzheimer conta per 60 percento in 80 percento di casi di demenza. E la vecchiaia è il più grande fattore di rischio per molte malattie, tra cui il morbo di Alzheimer (AD) e il cancro.

Geroprotectors, è un senotherapeutic che mira a colpire la causa principale dell'invecchiamento e delle malattie legate all'età, e quindi prolungare la durata della vita degli animali. La ricerca di New Salk ha ora identificato una sottoclasse unica di questi composti, denominati geroneuroprotectors (GNP), che sono candidati ai farmaci AD e rallentano il processo di invecchiamento nei topi.

Causa della malattia di Alzheimer

I ricercatori ritengono che non ci sia una sola causa della malattia di Alzheimer. Come si prende il morbo di Alzheimer? La malattia si sviluppa probabilmente da più fattori, come la genetica, lo stile di vita e l'ambiente. Gli scienziati hanno identificato i fattori che aumentano il rischio di Alzheimer. Sebbene alcuni fattori di rischio - età, storia familiare ed eredità - non possano essere modificati, l'evidenza emergente suggerisce che potrebbero esserci altri fattori che possiamo influenzare.

-Età

Il più grande fattore di rischio noto per l'Alzheimer è l'aumento dell'età, ma l'Alzheimer non è una parte normale dell'invecchiamento. Sebbene l'età aumenti il ​​rischio, non è una causa diretta dell'Alzheimer.

La maggior parte delle persone con la malattia ha 65 anni o più. Dopo i 65 anni, il rischio di Alzheimer raddoppia ogni cinque anni. Dopo gli 85 anni, il rischio raggiunge quasi un terzo.

-Storia famigliare

Un altro forte fattore di rischio è la storia familiare. Coloro che hanno un genitore, un fratello o una sorella con l'Alzheimer hanno maggiori probabilità di sviluppare la malattia. Il rischio aumenta se più di un membro della famiglia ha la malattia.

-Genetics (ereditarietà)

Gli scienziati sanno che i geni sono coinvolti nell'Alzheimer. Due categorie di geni influenzano se una persona sviluppa una malattia: geni di rischio e geni deterministici.

-Ferita alla testa

Esiste un collegamento tra trauma cranico e rischio futuro di demenza. Proteggi il tuo cervello allacciando la cintura di sicurezza, indossando il casco quando pratichi sport e "a prova di caduta" la tua casa.

-Collegamento a testa di cuore

Alcune delle prove più evidenti collegano la salute del cervello alla salute del cuore. Questa connessione ha senso, perché il cervello è nutrito da una delle più ricche reti di vasi sanguigni del corpo, e il cuore è responsabile del pompaggio del sangue attraverso questi vasi sanguigni al cervello.

Candidati del farmaco di Alzheimer (AD farmaco): J147, CMS121, CAD31

Oggi l'Alzheimer è in prima linea nella ricerca biomedica. I ricercatori stanno lavorando per scoprire quanti più aspetti possibile della malattia di Alzheimer e di altre demenze. Alcuni dei progressi più notevoli hanno fatto luce su come l'Alzheimer influisce sul cervello. La speranza è che questa migliore comprensione porti a nuovi trattamenti. Molti potenziali approcci sono attualmente allo studio in tutto il mondo.

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Il Laboratorio di Neurobiologia Cellulare di Salk iniziò con due prodotti chimici trovati in piante che hanno dimostrato proprietà medicinali: la fisetina, un prodotto naturale derivato da frutta e verdura e la curcumina, dalla curcuma al curry. Da questi, il team ha sintetizzato tre Droga AD candidati basati sulla loro capacità di proteggere i neuroni da molteplici tossicità associate all'invecchiamento del cervello. Il laboratorio ha dimostrato che questi tre candidati sintetici (noti come CMS121, CAD31 e J147), così come la fisetina e la curcumina, hanno ridotto i marcatori molecolari dell'invecchiamento, così come la demenza, e hanno allungato la vita media dei topi o delle mosche.

È importante sottolineare che il gruppo ha dimostrato che i percorsi molecolari coinvolti da questi farmaci AD sono gli stessi di altri due composti sintetici ben studiati che sono noti per estendere la durata di vita di molti animali. Per questo motivo, e sulla base dei risultati dei loro precedenti studi, il team dice che la fisetina, la curcumina e i tre candidati al farmaco AD soddisfano tutti la definizione di geroneuroprotectors.

Altri studi in laboratorio determinano se questi composti hanno effetti sugli organi al di fuori del cervello. "Se questi farmaci hanno benefici per altri sistemi corporei, come il mantenimento della funzionalità renale e la salute generale dei muscoli, potrebbero essere utilizzati in altri modi per trattare o prevenire le malattie dell'invecchiamento", dice Schubert.

- Candidati al farmaco di Alzheimer (farmaco AD): J147

Curcumina, l'ingrediente principale della curcuma indiana al curry, è un composto multitarget che riduce l'infiammazione, la produzione di ROS, la tossicità dell'amiloide e l'eccitotossicità ed è molto efficace nei modelli di roditori dell'AD. Tuttavia, la curcumina ha un'attività neurotrofica molto bassa, scarsa biodisponibilità e scarsa penetranza cerebrale. Per migliorare l'attività neurotrofica e la stabilità metabolica della curcumina, abbiamo usato la chimica iterativa guidata da SAR per migliorare le proprietà farmacologiche e allo stesso tempo aumentare la sua potenza e gli aspetti delle sue attività biologiche. Inizialmente il sistema diketo altamente labili della curcumina è stato modificato in un pirazolo per rendere CNB-001, con una maggiore stabilità e attività neuroprotettiva sulla curcumina. L'esplorazione sistemica di gruppi su tre anelli fenilici di CNB-001 ha rivelato che i gruppi ossidrilici non sono necessari per l'attività nei sette saggi di screening. L'aggiunta di due gruppi metilici all'anello fenilico attaccato al pirazolo ha portato a CNB-023 con una potenza migliorata rispetto a CNB-001. Tuttavia, CNB-023 è altamente lipofilo (cLogP = 7.66), e i composti ad alta lipofilia hanno molteplici responsabilità. Per ridurre la lipofilia e identificare i requisiti strutturali minimi per l'attività, uno dei due gruppi cinnamilici è stato rimosso e un'ulteriore ottimizzazione ha portato a una molecola estremamente potente J147. J147 è 5-10 volte più potente in tutti i saggi di screening come CNB-001, mentre la curcumina ha poca o nessuna attività in nessun dosaggio. J147 non è solo molto potente ma ha anche buone proprietà fisico-chimiche (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) è stato studiato ampiamente nei modelli di età e AD normali in cui ha un'efficacia terapeutica eccezionale.

Qualcuno teme che J147 possa essere degradato in ammine / idrazine aromatiche potenzialmente cancerogene. Per esplorare questa possibilità, la stabilità metabolica di J147 è stata studiata nei microsomi, nel plasma di topo e in vivo. Questo è stato dimostrato J147 (1146963-51-0) non è degradato in ammine aromatiche o idrazine, che lo scaffold è eccezionalmente stabile e che è modificato in due o tre metaboliti ossidativi in ​​microsomi di fegato umano, topo, ratto, scimmia e cane. Per esaminare la sicurezza di questi metaboliti, abbiamo sintetizzato tutti e tre i metaboliti microsomali epatici umani e li abbiamo testati per l'attività biologica nei saggi di neuroprotezione. Nessuno di questi metaboliti è tossico e molti dei metaboliti hanno attività biologiche simili a quelle di J147.

- Candidati al farmaco di Alzheimer (farmaco AD): CMS121

CMS121 è la derivata di fisetin. Negli ultimi anni, abbiamo dimostrato che la fisetina flavonoide è una molecola attiva per via orale, neuroprotettiva e che migliora la cognizione in diversi modelli animali di disturbi del SNC. La fisetina ha un'attività antiossidante diretta e può mantenere i livelli intracellulari di GSH sotto stress. Inoltre, la fisetina ha attività sia neurotrofica che antinfiammatoria. Questa vasta gamma di azioni suggerisce che la fisetina ha la capacità di ridurre la perdita della funzione neurologica associata a più disturbi. Tuttavia, la sua EC50 relativamente alta nei saggi cellulari (2-5 μM), la bassa lipofilia (cLogP 1.24), l'alto tPSA (107) e la scarsa biodisponibilità hanno una fisetina limitata per un ulteriore sviluppo come farmaco candidato.

La sfida consisteva nel migliorare la potenza della fisetina in più vie neuroprotettive alterando allo stesso tempo le sue proprietà fisico-chimiche per essere più coerenti con quelle dei farmaci CNS di successo (peso molecolare ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Sono stati utilizzati due diversi approcci per migliorare la fisetina. Nel primo, i diversi gruppi idrossilici sono stati modificati in modo sistematico per eliminare possibili metaboliti solfato / glucuronidato. Nel secondo approccio, lo scaffold flavone è stato cambiato in una chinolina, mentre allo stesso tempo mantiene elementi strutturali chiave di fisetin.Utilizing il nostro approccio alla scoperta di farmaci multitarget, abbiamo generato un numero di derivati ​​con attività notevolmente migliorate nell'ossitosi neuroprotettiva e in analisi di ischemia vitro. Tre attività aggiuntive di fisetina sono state mantenute nei derivati, tra cui il mantenimento di GSH, l'inibizione dell'attivazione microgliale batterica lipopolisaccaride (LPS) indotta e la differenziazione delle cellule PC12, una misura dell'attività neurotrofica. Il derivato flavonico CMS-140 e il derivato chinolonico CMS-121 sono 600 e 400 volte più potenti, rispettivamente, della fisetina nel saggio di ischemia (Figura. Pertanto, è possibile mantenere le qualità multitarget di un polifenolo migliorando al tempo stesso sia il proprietà farmacologiche del composto.

- Candidati al farmaco di Alzheimer (farmaco AD): CAD31

Tutti i molteplici effetti fisiologici di CAD31 sono stati favorevoli nel contesto della prevenzione di alcuni degli eventi tossici nelle malattie neurodegenerative associate all'età avanzata.

CAD31 è un farmaco candidato per la malattia di Alzheimer (AD) che è stato selezionato sulla base della sua capacità di stimolare la replicazione di cellule precursori neurali derivate da cellule staminali embrionali umane, nonché nei topi APPswe / PS1ΔE9 AD. Per spostare CAD-31 verso la clinica, sono stati condotti esperimenti per determinarne le proprietà neuroprotettive e farmacologiche, nonché per testare la sua efficacia terapeutica in un rigoroso modello murino di AD.

CAD31 ha potenti proprietà neuroprotettive in sei distinti saggi di cellule nervose che mimano le tossicità osservate nel vecchio cervello. Studi tossicologici farmacologici e preliminari mostrano che CAD31 è penetrante nel cervello e probabilmente sicuro. Se somministrati a topi APPswe / PS1ΔE9 AD sintomatici, a partire dai mesi 10 per 3 ulteriori mesi in un modello terapeutico della malattia, si è registrata una riduzione del deficit di memoria e dell'infiammazione cerebrale, nonché un aumento nell'espressione di proteine ​​sinaptiche. Dati metabolici a piccole molecole dal cervello e dal plasma hanno mostrato che l'effetto principale di CAD-31 è centrato sul metabolismo degli acidi grassi e sull'infiammazione. L'analisi del pathway dei dati di espressione genica ha mostrato che CAD-31 ha avuto effetti importanti sulla formazione di sinapsi e sulle vie metaboliche dell'AD.

Conclusione

Il gruppo di ricerca ora si sta concentrando sull'acquisizione di due GNP negli studi clinici sull'uomo. Il derivato della fisetina, CMS121, è attualmente in studi di tossicologia animale richiesti per l'approvazione della FDA per l'avvio di studi clinici. Il derivato della curcumina, J147, è in fase di revisione della FDA per consentire l'avvio di studi clinici per AD all'inizio del prossimo anno. Il gruppo prevede di incorporare i marcatori biochimici per l'invecchiamento negli studi clinici al fine di valutare potenziali effetti geroprotettivi. Gli investigatori affermano che la scoperta di questi farmaci AD convalida il modello di scoperta farmacologica che hanno sviluppato come metodo plausibile per l'identificazione di ulteriori Composti del GNP ciò contribuirà a promuovere un invecchiamento sano. Ciò potrebbe accelerare notevolmente la pipeline dei farmaci per curare le malattie dell'invecchiamento per le quali al momento non ci sono cure.