Farmaci anti-cancro Acalabrutinib: trattamento per CLL / SLL / MCL - AASraw
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Farmaci antitumorali Acalabrutinib

 

  1. Backgroud di acalabrutinib
  2. Recensioni di Acalabrutinib
  3. Trattamento con acalabrutinib (usato per)
  4. Meccanismo d'azione di acalabrutinib
  5. Quali sono i possibili effetti collaterali di Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Ricerca: Acalabrutinib sul trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC)

 

Backgroud di acalabrutinib

Ad oggi, acalabrutinib è stato utilizzato in studi che studiano il trattamento di B-All, mielofibrosi, cancro ovarico, mieloma multiplo e linfoma di Hodgkin, tra gli altri.

A partire dal 31 ottobre 2017 la FDA ha approvato la somministrazione orale di Calquence (acalabrutinib) di Astra Zeneca. Questo inibitore della Bruton tirosina chinasi (BTK) indicato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica, del piccolo linfoma linfocitico e nei pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) che hanno già ricevuto almeno una precedente terapia.

Conosciuto anche come ACP-196, acalabrutinib è anche considerato un inibitore della BTK di seconda generazione perché è stato razionalmente progettato per essere più potente e selettivo di ibrutinib, teoricamente dovrebbe dimostrare meno effetti avversi grazie agli effetti spettatori ridotti al minimo su bersagli diversi da BTK.

Tuttavia, acalabrutinib è stato approvato nell'ambito del percorso di approvazione accelerato della FDA, che si basa sul tasso di risposta globale e facilita l'approvazione anticipata di medicinali che trattano condizioni gravi o / e che soddisfano un'esigenza medica non soddisfatta sulla base di un endpoint surrogato. L'approvazione continua per l'indicazione attualmente accettata di acalabrutinib può successivamente essere subordinata alla verifica in corso e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Inoltre, la FDA ha concesso a questo farmaco le designazioni Priority Review e Breakthrough Therapy. Ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano, che fornisce incentivi per assistere e incoraggiare lo sviluppo di farmaci per le malattie rare. Al momento, sono in corso o sono stati completati più di 35 studi clinici in 40 paesi con più di 2500 pazienti per quanto riguarda ulteriori ricerche per una migliore comprensione ed espansione degli usi terapeutici di acalabrutinib 5.

 

acalabrutinib Recensioni

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), commercializzato con il nome commerciale di Calquence® negli Stati Uniti e in Canada, è un inibitore di piccole molecole di seconda generazione della tirosin chinasi (BTK) di Bruton. Dopo somministrazione orale, acalabrutinib si lega e inibisce irreversibilmente l'attività di BTK che impedisce sia l'attivazione dei linfociti B che la segnalazione mediata dai linfociti B. Questa azione porta ad un'inibizione della crescita dei linfociti B maligni che sovraesprimono BTK. La BTK è necessaria per la segnalazione delle cellule B, svolge un ruolo chiave nella maturazione delle cellule B ed è sovraespressa in una serie di tumori maligni delle cellule B, tra cui CLL / SLL. L'espressione di BTK nelle cellule tumorali è associata a una maggiore proliferazione e sopravvivenza. Come inibitore di BTK di seconda generazione, acalabrutinib è stato progettato per massimizzare l'effetto su BTK e ridurre al minimo l'attività fuori bersaglio su TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) e ITK (interleuchina-2-inducibile T- chinasi cellulare). L'inibitore BTK di prima generazione, ibrutinib (Imbruvica), manca di questa specificità che si traduce in una maggiore incidenza di effetti avversi. Oltre a CLL / SLL, acalabrutinib è approvato per il linfoma mantellare (MCL). Le linee guida del National Cancer Center Network (NCCN) elencano acalabrutinib con o senza obinituzumab come terapia di prima linea per la LLC / SLL nonché appropriato per l'uso nella LLC recidiva o refrattaria (R / R).

 

acalabrutinib Trattamento (usato per)

Acalabrutinib è usato per trattare le persone con linfoma a cellule mantellari (MCL; un cancro a crescita rapida che inizia nelle cellule del sistema immunitario) che sono già state trattate con almeno un altro farmaco chemioterapico.

Acalabrutinib è usato da solo o con obinutuzumab (Gazyva) per il trattamento leucemia linfatica cronica (CLL; un tipo di cancro che inizia nei globuli bianchi) e piccolo linfoma linfocitico (SLL: un tipo di cancro che inizia nei globuli bianchi).

Acalabrutinib fa parte di una classe di farmaci chiamati inibitori della chinasi. Funziona bloccando l'azione della proteina anormale che segnala alle cellule tumorali di moltiplicarsi. Questo aiuta a fermare la diffusione delle cellule tumorali.

 

acalabrutinib Meccanismo Of Action

Il linfoma a cellule mantellari (MCL) è un tipo raro ma aggressivo di linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B con prognosi infausta. Successivamente, la ricaduta è comune nei pazienti con MCL e rappresenta in ultima analisi la progressione della malattia.

Il linfoma si verifica quando i linfociti del sistema immunitario crescono e si moltiplicano in modo incontrollabile. Tali linfociti cancerogeni possono viaggiare in molte parti del corpo, inclusi i linfonodi, la milza, il midollo osseo, il sangue e altri organi dove possono moltiplicarsi e formare una massa chiamata tumore. Uno dei principali tipi di linfociti che possono svilupparsi in linfomi cancerosi sono i linfociti B (cellule B) del corpo.

La bruton tirosina chinasi (BTK) è una molecola di segnalazione del recettore dell'antigene delle cellule B e delle vie del recettore delle citochine. Tale segnalazione BTK provoca l'attivazione dei percorsi necessari per la proliferazione, il traffico, la chemiotassi e l'adesione delle cellule B.

Acalabrutinib è una piccola molecola inibitrice della BTK. Sia acalabrutinib che il suo metabolita attivo, ACP-5862, agiscono per formare un legame covalente con un residuo di cisteina (Cys481) nel sito attivo BTK, portando all'inibizione dell'attività enzimatica BTK. Di conseguenza, acalabrutinib inibisce l'attivazione mediata da BTK del flusso a valle proteine ​​di segnalazione CD86 e CD69, che alla fine inibiscono la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne.

Mentre ibrutinib è generalmente riconosciuto come il primo inibitore della BTK della classe, acalabrutinib è considerato un inibitore della BTK di seconda generazione principalmente perché dimostra una selettività e un'inibizione più elevate dell'attività mirata di BTK pur avendo una IC50 molto maggiore o altrimenti praticamente nessuna inibizione sul attività chinasi di ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC e YES1.

In effetti, acalabrutinib è stato progettato razionalmente per essere più potente e selettivo di ibrutinib, dimostrando nel contempo meno effetti avversi - in teoria - a causa degli effetti off target ridotti al minimo del farmaco.

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Quali sono i possibili effetti collaterali di Acalabrutinib?

Acalabrutinib può causare gravi effetti collaterali, tra cui:

Durante il trattamento con Acalabrutinib possono verificarsi infezioni gravi che possono portare alla morte. Il tuo medico può prescrivere alcuni medicinali se hai un aumentato rischio di contrarre infezioni. Informa immediatamente il tuo medico se hai segni o sintomi di un'infezione, inclusi febbre, brividi o sintomi simil-influenzali.

Durante il trattamento con Acalabrutinib possono verificarsi problemi di sanguinamento (emorragia) e possono essere gravi e portare alla morte. Il rischio di sanguinamento può aumentare se sta assumendo anche un anticoagulante. Informi il medico se manifesta segni o sintomi di sanguinamento, compreso sangue nelle feci o nelle feci nere (assomigliano a catrame), urine rosa o marroni, sanguinamento inaspettato o sanguinamento grave o che non può controllare, vomito sangue o vomito che assomiglia a fondi di caffè, tosse con sangue o coaguli di sangue, vertigini, debolezza, confusione, cambiamenti nel tuo linguaggio, mal di testa che dura a lungo, o lividi o segni della pelle rossi o viola

Diminuzione della conta delle cellule del sangue. La riduzione della conta ematica (globuli bianchi, piastrine e globuli rossi) è comune con Acalabrutinib, ma può anche essere grave. Il tuo medico dovrebbe eseguire esami del sangue per controllare regolarmente la conta ematica durante il trattamento con Acalabrutinib.

Secondi tumori primari. Nuovi tumori si sono verificati nelle persone durante il trattamento con Acalabrutinib, compresi i tumori della pelle o di altri organi. Il tuo medico ti controllerà per i tumori della pelle durante il trattamento con Acalabrutinib. Usa la protezione solare quando sei fuori alla luce del sole.

Problemi del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale e flutter atriale) si sono verificati nelle persone trattate con Acalabrutinib. Informi il medico se manifesta uno dei seguenti segni o sintomi: battito cardiaco accelerato o irregolare, vertigini, sensazione di svenimento, fastidio al torace o mancanza di respiro

Gli effetti collaterali più comuni di Acalabrutinib includono mal di testa, diarrea, dolori muscolari e articolari, infezioni del tratto respiratorio superiore e lividi.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Acalabrutinib. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

 

acalabrutinib

 

 

acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK svolge un ruolo chiave nella via di segnalazione del recettore delle cellule B; acalabrutinib si lega irreversibilmente al BTK e ne inibisce l'attività. Il farmaco è stato progettato come un inibitore BTK potenzialmente più selettivo, nel tentativo di mitigare alcune delle tossicità limitanti il ​​trattamento spesso osservate con ibrutinib. Secondo il dottor Brown, "Acalabrutinib è l'inibitore BTK di scelta per le persone con comorbidità, in particolare problemi cardiaci".

I dati di efficacia sono simili tra acalabrutinib e ibrutinib, sebbene il follow-up sia più lungo con ibrutinib, ha continuato il dottor Brown. Pertanto, la differenza fondamentale tra i farmaci risiede nei loro profili di effetti collaterali. Ibrutinib tende ad essere più scarsamente tollerato nei pazienti più anziani ed è associato ad alti tassi di fibrillazione atriale e ipertensione. "Acalabrutinib è molto meglio tollerato [di ibrutinib], quindi lo uso preferenzialmente, in particolare nei miei pazienti più anziani", ha detto.

L'approvazione del farmaco nella LLC, concessa a novembre 2019, si è basata sui dati di sicurezza ed efficacia delle analisi ad interim dello studio ELEVATE-TN di pazienti con LLC non trattata in precedenza e dello studio ASCEND di pazienti con LLC recidivante o refrattaria. ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto alla terapia standard e un profilo di tollerabilità favorevole. Nello studio ELEVATE-TN, in particolare, acalabrutinib combinato con obinutuzumab e in monoterapia ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte rispettivamente del 90% e dell'80%.

"La tollerabilità rimane un problema nell'attuale panorama del trattamento della LLC, che potrebbe richiedere una terapia continua per molti anni", ha affermato Jeff Sharman, MD, Direttore della ricerca presso Willamette Valley Cancro Institute, direttore medico della ricerca ematologica per la rete oncologica degli Stati Uniti e autore principale dello studio ELEVATE-TN, in un comunicato stampa. "Negli studi ELEVATE-TN e ASCEND che confrontavano [acalabrutinib] con i regimi di trattamento comunemente usati, [acalabrutinib] ha ​​dimostrato un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti in più contesti, pur mantenendo la sua tollerabilità favorevole e il suo profilo di sicurezza".

 

Ricerca: acalabrutinib Sul trattamento Leucemia linfocitica cronica (LLC)  

(1) Leucemia linfocitica cronica (LLC)

Leucemia linfatica cronica (CLL), la leucemia dell'adulto più comune, è una neoplasia clonale composta da piccole cellule B mature monomorfiche che coesprimono CD5 e CD23. Il panorama del trattamento della LLC è cambiato drasticamente negli ultimi anni. I farmaci che prendono di mira le proteine ​​nella via del recettore dell'antigene delle cellule B (BCR), come ibrutinib, hanno dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione e globale, anche nei pazienti con malattia ad alto rischio. Sebbene questi farmaci abbiano rivoluzionato il paradigma di trattamento nei pazienti con LLC, l'esposizione e l'intensità del trattamento con ibrutinib possono essere limitate a causa del profilo degli effetti collaterali e delle tossicità correlate al trattamento. Acalabrutinib, un inibitore della tirosin chinasi (BTK) di Bruton di seconda generazione e più selettivo, è stato sviluppato per massimizzare l'efficacia riducendo al minimo gli eventi avversi associati a ibrutinib che si ipotizza siano secondari agli effetti off-target di ibrutinib. Questa revisione riassumerà lo sviluppo, la valutazione preclinica e gli studi clinici chiave che hanno dimostrato l'efficacia e il profilo di tossicità di acalabrutinib nella LLC.

 

(2) Studi preclinici di Acalabrutinib nella LLC

Diversi studi preclinici hanno dimostrato l'efficacia di acalabrutinib sull'inibizione della BTK. Quando è stato testato su sangue intero umano, acalabrutinib aveva un'inibizione BTK equipotente rispetto a ibrutinib. È stato scoperto che ibrutinib causa un aumento dell'apoptosi delle cellule della LLC rispetto ad acalabrutinib, il che potrebbe essere spiegato dagli effetti off-target di ibrutinib. Acalabrutinib ha avuto un effetto minore sulle cellule T sane probabilmente a causa della sua selettività rispetto a ibrutinib.

Gli effetti antitumorali di acalabrutinib sono stati valutati in due modelli murini di LLC: un modello di trasferimento adottivo TCL1 e un modello di LLC umana xenotrapianto. È stato dimostrato che acalabrutinib inibisce la segnalazione di BCR e il trattamento con acalabrutinib è stato associato a un aumento significativo della sopravvivenza rispetto ai topi non trattati (mediana 81 giorni vs 59 giorni, p = 0.02). Acalabrutinib ha anche causato una significativa riduzione delle cellule proliferanti e del carico tumorale totale nella milza.

È stata valutata anche l'interazione di acalabrutinib con gli anticorpi monoclonali anti-CD20. Ibrutinib può interferire con molti dei meccanismi d'azione degli anticorpi anti-CD20 che inibiscono specificamente la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e la fagocitosi che possono diminuire il loro effetto antitumorale.Golay et al hanno valutato gli effetti di acalabrutinib sulla citotossicità cellulare anticorpo dipendente e sulla fagocitosi e ha scoperto che non ha interferito con questi processi, probabilmente a causa dei minimi effetti off-target di acalabrutinib. Sebbene la combinazione di acalabrutinib con un anticorpo monoclonale anti-CD20 non sia stata studiata in un modello in vivo, diverse fasi 2 e di fase Sono in corso o sono stati completati 3 studi che dimostrano l'efficacia di acalabrutinib in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20.

Altre combinazioni di acalabrutinib sono state studiate sia in modelli in vitro che in vivo. Acalabrutinib è stato combinato con un inibitore PI3Kdelta (ACP-319) in un modello murino di LLC e ha dimostrato una maggiore riduzione della proliferazione tumorale, della segnalazione NF-KB e dell'espressione di BCL-xL e MCL-1 rispetto alla monoterapia. non arruolati in uno studio clinico sono stati trattati con acalabrutinib e venetoclax. Questa combinazione ha dimostrato di aumentare l'apoptosi rispetto a entrambi i farmaci da soli, suggerendo una relazione sinergica simile a quella osservata con ibrutinib e venetoclax. Un successivo esperimento in vivo ha dimostrato una sopravvivenza prolungata nei topi trattati sia con acalabrutinib che con venetoclax rispetto a entrambi i farmaci da soli.

 

(3) Conclusioni

In sintesi, gli studi descritti dimostrano che acalabrutinib ha un'efficacia significativa nel trattamento della LLC, sia naïve al trattamento che refrattaria recidivante. Non è chiaro se l'efficacia sia equivalente o superiore a ibrutinib e sono in corso studi nel tentativo di confrontare ulteriormente questi agenti. Sebbene le classiche tossicità associate alla BTK come eventi di sanguinamento o fibrillazione atriale siano eventi relativamente rari, acalabrutinib ha un profilo AE unico, in particolare il mal di testa, che richiede un attento monitoraggio e competenza nella gestione. I dati degli studi in corso che valutano le combinazioni con acalabrutinib aiuteranno a definire ulteriormente il suo ruolo nella gestione della LLC. Infine, con l'approvazione della FDA, l'esperienza del mondo reale con acalabrutinib aiuterà a definire ulteriormente il profilo di tossicità.

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Riferimento

[1] Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Progetto Orbis: FDA approva acalabrutinib per CLL e SLL. Disponibile su https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Accesso 29 aprile 2020.

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[3] Comunicato stampa AstraZeneca. Calquence approvato negli Stati Uniti per pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica. Disponibile su https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accesso 29 aprile 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab più clorambucile in pazienti con LLC e condizioni coesistenti. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101-1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

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[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Valutazione farmacodinamica di acalabrutinib in pazienti recidivati ​​/ refrattari e naive al trattamento con leucemia linfocitica cronica (LLC) nello studio di fase 1/2 ACE-CL-001. Sangue. 2017; 130 (Supplemento 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

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